大业十年，齐郡的起义军统帅孟让从山东长白山出发，侵犯周围的各个州郡，杀到盱眙，发展到十多万人马。王世充率领部队抵御，以都梁山为据点，设置五道营栅，敌我相对而不交战，还扬言撤退，部队表现出疲惫不堪毫无战斗力的样子。孟让大喜，说道：“王世充那个鼠辈，不过是个只懂法令条文的小官罢了，怎么能带兵打仗？我非要活捉他，然后挥师南下，打到江都，活捉昏君杨广。”当此之时也，盱眙的百姓都住进了隋朝部队营垒，遍地没有东西可抢，叛军慢慢地没有吃的，又为营栅挡住道路而伤脑筋，不能向南方进军，于是分兵包围王世充的五处营栅。王世充大喜，每天出兵与贼军交战，表面上装作失利，跑回营栅。像这样持续了好几天，孟让更加小看他，就慢慢分派人马到南边去搜抢财物，留下的兵力只够围住营栅。王世充听说此事，确定了孟让的确是放松了警惕，就在军营中填平了灶坑，拆下了帷帐，摆设起方阵，四面朝外，拔掉栅栏出击，奋力作战，大败敌军，孟让带着几十个人悄悄逃走了。此战，王世充杀死了一万多人，俘虏了十多万人。隋世祖大喜，认为王世充有将帅的才干谋略，又派他率领部队讨伐各个小股叛军，所到之处，全部荡平。
大业十一年，突厥始毕可汗在雁门发难，包围了张曐、杨妙可、处罗可汗。王世充打算带领江都的全部人马准备到雁门赴救国难，在队伍里蓬头垢面，痛哭得失去常态，日夜不脱盔甲，还躺在草上睡觉。隋世祖明皇帝听到这些情况，认为他忠诚，更信任他。
大业十二年，王世充升任江都通守。当时厌次人格谦当了多年盗匪，带着十多万人在卤亢一带活动，被太仆卿杨义臣杀掉。王世充听说此事，急忙统率部队攻打格谦的残存队伍，打败了他们。又出兵到南阳攻打卢明月的残部，俘虏了好几万人。班师回到江都，世祖皇帝非常高兴，亲自举杯赏赐他。
大业十三年七月，瓦岗军金墉西魏王李密趁伍云召在前线和项子龙作战，偷偷出兵，拿下了丹阳和临阳。由于这两处地方守军很少，而且战略意义已经不大，所以伍云召并不在意。李密大喜，于是猛攻东都洛阳，多次击败守军，洛阳求救的文书雪片般飞到江都。隋世祖明皇帝迫不得已，调全国各地精兵救援洛阳，在各路援军中，就有江都通守王世充率领的江淮劲卒二万人。由于这次军事行动的总指挥吐万绪在进军途中，于河间七里井意外地被河北起义军夏明王窦建德歼灭，世祖于是任命王世充继任援洛大军的总指挥。
九月，王世充等各路援军齐集洛阳，使隋在洛阳的兵力达到十余万。王世充出兵向李密挑战，双方在洛口对阵，两军前后交战一百多次，还不分胜负。隋世祖明皇帝又派人到部队任命王世充为将军，催促他打败李密。王世充带领部队渡过洛水跟李密作战，吃了败仗，被淹死了一万多人，就率领余部返回河阳。不巧碰上天气寒冷，大雪纷飞，沿途又冻死了好几万人，等到抵达河阳，只剩一千多人。王世充自我囚禁起来请罪，越王杨侗得知此事，派遣使者释放了他，召回洛阳，驻扎在含嘉仓城，收集逃散的士卒，又有了一万多人。所以，王世充实际上已经控制了洛阳城。没过多久，李密打败在山东造反的叛军，班师回朝，他的精兵骏马多半战死，剩下的疲劳困乏。但是李密贼心不死，还是要攻打洛阳。王世充大怒，想乘机攻打他，又怕人心不齐，于是借助鬼神征兆，说自己梦见了周公。于是在洛水岸边修建了周公祠，请巫师宣扬周公命令尚书左仆射赶快讨伐李密，会立大功，不然兵士们就会全部死于瘟疫。王世充的兵士多半是楚地人，在习俗上相信欺骗迷惑人心的怪诞言词，大家都请求作战。王世充挑选精锐骁勇的人马，有两万多名将士，两千多匹战马，在洛水南边扎营。李密在偃师的北山头驻扎。当时李密刚刚打了大胜仗，心高气傲，有渺视王世充的情绪，于是不筑壁垒工事。王世充在夜间派遣三百多名骑兵秘